本发明公开了一种基于试验设计的多层热防护系统非概率不确定性分析和优化设计方法，其步骤如下：(1)选取导热系数、密度及比热容作为不确定参数，实现各不确定参数的区间表达；(2)提取各层厚度和不确定参数为特征参数，实现全参数化建模、分析及求解；(3)考虑不确定参数相关性，提出相关性因子随机抽样方法，选取试验样本；(4)根据样本构建近似模型，分析不确定参数对响应的影响并优选，建立多层结构温度场不确定性分析方法；(5)分别以各层厚度、各层温度小于许用值、质量最小化为设计变量、约束条件和目标函数构建优化模型，实现多层热防护系统非概率优化设计。本发明通过高效不确定性分析和优化，提升了热防护系统结构效率。